Im Jahr 2003 kandidierte Hans Hollenstein erfolglos für den Regierungsrat. Obwohl er das absolute Mehr erreicht hatte, schied er als Überzähliger aus. Wahrscheinlich wurde ihm das Fluglärmdossier zum Verhängnis, da er die Interessen der Gemeinden im Osten des Flughafens vertrat und sich so den Unmut der Flugschneisengegner:innen im Süden auf sich zog.
2005 wagte Hans Hollenstein einen neuen Anlauf bei der Ersatzwahl für den zurückgetretenen Christian Huber (SVP) und trat gegen Nationalrätin Ruth Genner (Grüne) und Toni Bortoluzzi (SVP) an. Nachdem Toni Bortoluzzi und Ruth Genner auf eine Kandidatur im zweiten Wahlgang verzichteten, stellte die SVP Bruno Heinzelmann als neuen Gegenkandidaten auf. Heinzelmann hatte jedoch gegen Hans Hollenstein keine Chance.
Da es vor allem die linken Stimmen waren, die Hans Hollenstein zum Sieg verhalfen, wurde er nach der Wahl manchmal auch als «Hans im Glück» bezeichnet. Mit Hans Hollenstein zog erstmals seit 22 Jahren wieder ein Winterthurer in den Zürcher Regierungsrat ein, nachdem der letzte Regierungsrat Arthur Bachmann (SP) war. Entsprechend gross war die Freude und der frischgewählte Hans Hollenstein wurde mit einer grossen Feier im Stadthaus empfangen.
Hans Hollenstein wurde zuerst Finanzvorsteher und wechselte 2007 ins Sicherheitsdepartement. Zu den wichtigsten Ereignissen während seiner Amtszeit zählte die Besetzung der Predigerkirche durch Sans-Papiers 2008. Dabei reagierte Hollenstein eher zögerlich und zurückhaltend, konnte aber mit der Wiedereinführung einer Härtefallkommission im Jahr 2009 erfolgreich vermitteln. Die zweite grosse Krise ereignete sich im Frühling 2010. Ein Anwalt übte scharfe Kritik an der Arbeitsweise im Migrationsamt. Hans Hollenstein liess die Vorwürfe untersuchen und stiess Reformen an. Auch der damalige Amtschef musste seinen Posten räumen, wobei der Vorwurf laut wurde, dass der Regierungsrat zu zögerlich gehandelt habe.
Weitere Kritik erntete der gesamte Zürcher Regierungsrat und damit auch Hans Hollenstein in seiner damaligen Funktion als Finanzminister im Kontext der Affäre rund um den damaligen Anlagechef der kantonalen Pensionskasse BVK. Der Skandal beschäftigte die Zürcher Politik und Justiz von 2006–2015. Es handelte sich um einen der grössten Korruptionsskandale in der Geschichte der Schweiz. Für die politische Aufarbeitung des Skandals wurde eine Parlamentarische Untersuchungskommission (PUK) eingesetzt. Diese warf dem Zürcher Regierungsrat, insbesondere den Finanzvorsteher:innen vor, ihre Aufsichtspflicht nicht genügend wahrgenommen zu haben. Diese Vorwürfe, wurden von den betroffenen Regierungsrät:innen mehrheitlich zurückgewiesen. Ein juristisches Nachspiel hatte die Affäre für die Mitglieder der Exekutive nicht, da die BVK auf eine Haftungsklage verzichtete.